Benátská nadvláda

V roce 1204 přešel ostrov Théra (obdobně jako ostatní ostrovy v Egejském moři) do rukou Benátčana jménem Marco Sanudo a stal se tak součástí Vévodství Naxos (či Vévodství Egejského). Důležitým vládcem ostrova byl dále Giacomo Barozzi, benátský baron pro ostrovy Santorini a Thirasia, jehož potomci vládli ostrovu až do roku 1480. V roce 1487 bylo poté Vévodství připojeno k Benátkám.

Benátčané dali ostrovu nové jméno podle jejich patronky svaté Ireny ("Santa Irini"), a tak vznikl ostrov Santorini. Na ostrově poté vyrostlo hned několik nových staveb s odkazem právě na svatou Irenu, mimo jiné také krásná bazilika Santa Irini (pocházející z roku 1477).

Období benátské nadvlády nicméně poznamenaly především neustálé boje s pirátskými gangy a v menší míře i rivalita mezi místními vládci. Tato napjatá atmosféra vedla k vytvoření pěti opevněných osad (tzv. kastelií), které stály na strategických místech a byly vybaveny i branami a strážními věžemi. Ačkoliv byly tyto kastelie těžce poškozeny zemětřesením v roce 1956, jejich pozůstatky se dochovaly až do současnosti a dnes představují zajímavé orientační body ostrova Santorini. Jedná se o hrad Skaros (v dnešním Imerovigli), hrad Pyrgos, hrad Emporio, hrad Akrotiri (Punta Castelli) a hrad Agios Nikolaos (nebo Apanomerias) v městečku Oia.

Turecká nadvláda

Benátským vládcům se v průběhu let podařilo dojednat řadu smluv o uznání ze strany Osmanské říše. Ani to však nezastavilo turecké nájezdy a v roce 1579 byl nakonec ostrov Santorini podmaněn osmanským admirálem Piyale Pasha. Turci ostrov nazývali "Dermetzik", což v překladu znamená "malý mlýn" (pravděpodobně kvůli četným santorinským mlýnům). Během rusko-turecké války (odehrála se v druhé polovině 18. století) se ostrov nakrátko dostal pod ruskou nadvládu, ale brzy se vrátil zpět pod kontrolu osmanských Turků.

V období turecké vlády se již ostrov nemusel potýkat s pirátskými útoky a vybudoval si i vlastní námořní obchodní flotilu. Santorini tak úspěšně rozvíjí své obchodní vztahy s významnými přístavními městy východního Středomoří a privilegované postavení se mu podařilo udržet si i během následujícího století. Dodnes na ostrově nalezneme například panské domy z tohoto období, které jsou důkazem vysoké životní úrovně místních obyvatel.

Nezávislost ostrova Santorini

Po vypuknutí řecké války za nezávislost, která započala v březnu r. 1821 na pevninském Řecku, následoval v květnu také ostrov Santorini, i když místní katolická církev měla vůči tomuto kroku výhrady. Santorinská námořní flotila byla velmi silná a v řecké válce za nezávislost sehrála nemalou roli. Součástí nezávislého Řeckého království se ostrov Santorini stal definitivně v roce 1832 (podpisem Konstantinopolské smlouvy).